Indiana Jones, o famoso arqueólogo, professor e aventureiro, embarca em mais uma missão inesperada. Em uma nova era, aproximando-se da aposentadoria, ele luta para se encaixar em um mundo que parece tê-lo superado. Mas quando as garras de um mal muito familiar retornam na forma de um antigo rival, Indiana Jones deve colocar seu chapéu e pegar seu chicote mais uma vez para garantir que um antigo e poderoso artefato não caia nas mãos erradas. Mas, desta vez, ele tem o sangue de uma nova geração para o ajudar nas suas descobertas e na sua luta contra o vilão Jürgen Voller. Acompanhado de sua afilhada, Helena Shaw, o arqueólogo corre contra o tempo para recuperar o item que pode mudar o curso da história.